《皓鑭傳》由吳謹言、聶遠、姜梓新、譚卓等超過17位以上《延禧攻略》演員再度合演，除了魏隆CP的前世今生再度糾纏下去，而在《延禧攻略》中的李玉公公（劉恩尚飾），因不斷被皇帝（聶遠飾）踹屁股而大受觀眾喜愛，這次在《皓鑭傳》一吐怨氣，當上趙國丞相趙勝，身為一介商人的呂不韋（聶遠飾）反而要對他哈腰鞠躬。
而《延禧攻略》大反派袁春望（王茂蕾飾）不但被去勢送進宮，還心念念自己是皇氏一族，最後走火入魔落得發瘋下場，在《皓鑭傳》中他終於實現男人的願望，扮演歷史上登基僅三天的秦孝文王安國君，而且還有20個兒子，並且與《延禧攻略》裡的高貴妃（譚卓飾）扮演的華陽夫人結為夫妻。
《皓鑭傳》時代背景為戰國時代晚期，由呂不韋（聶遠飾）買下趙國御史之女李皓鑭（吳謹言飾）為戰國故事的開端，因家族鬥爭而流亡的李皓鑭為了改變自己命運，與呂不韋達成交易，並且聯合秦國質子嬴異人（茅子俊飾），展開一場牽動國家與個人生死的腥風血雨。
愛上李皓鑭的呂不韋，面對權力與愛情的選擇，即將不惜一切，攪弄趙國內部大亂，扶持李皓鑭登上秦國王后，最終自己也成功坐上秦國權傾天下的相邦，卻要面對李皓鑭的質疑：「你信不信，我可以隨時奪走你的權力。」
吳謹言在《皓鑭傳》又當皇帝的媽，挑戰秦始皇的生母李皓鑭，劇中一樣飽受折磨，不但被勒脖、鞭打、還被潑灑蠍群！為求真實戲劇效果，其實劇中被棍打、放蠍子的片段都是來真的，其敬業態度讓許多觀眾大力讚美，吳謹言在專訪時也坦言：「（李皓鑭）這個角色活在我心裡了，我們倆很像，我就是這個人。」
吳謹言分析魏瓔珞更果斷，想要活下去的慾望比較強，相比兩個角色最大不同在「皓鑭她想要愛情，想要一個幸福的家庭就夠了。」然而她卻得不到，也因為一次次的失去和不斷的選擇才走到了最後的位置，吳謹言感嘆皓鑭活得很拚命、盡心盡力：「她的這一生讓每個女人都可以學習。」也坦言自己雖和李皓鑭很像，但很羨慕她擁有精彩的一生，同時也認為觀眾可以透過劇中的眾多角色，看到自己想要找的人生和方向。
而聶遠這次不當皇上當商人呂不韋，極具野心與機智，為成就霸業不惜一切，慧眼買下了吳謹言，兩人言詞交鋒促成一筆扭轉命運的交易：「我可從未跟女人做過交易。」「我也從未聽過想要權勢的商人。」
隨著劇情發展，吳謹言、聶遠在劇中一下灑糖、一下虐戀，兩人更上演各種親親惹得觀眾心癢難耐，其中一場由李皓鑭主動吻呂不韋（聶遠 飾）的戲，花絮中只見吳謹言將聶遠「抱緊處理」，而聶遠老師直接在線教學吻戲攻略：「要用整個身體和心來貼近。」直指：「其實這個（擁抱）比『親』還有力量！」
他認為在呂不韋告白：「金錢雖好，權勢再美，只要我握住你的手，那些全沒那麼重要。」之後，李皓鑭應深受感動、覺得真的可以吻上去，聶遠更閉上眼睛陶醉地墊起腳尖，用自己的方式為「不離CP」示範浪漫首吻！而連兩檔戲和吳謹言合作，聶遠也誇讚吳謹言進步很多：「不到1年的時間，我從她身上已經看到了很多的蛻變，做得滿好的！」
除了吳謹言、聶遠之外，《延禧攻略》的弘晝（洪堯飾）與舒妃（李春嬡飾）前世今生都跟吳謹言不對盤，洪堯在《皓鑭傳》劇中飾演重要角色公子蛟，而且還是拋棄吳謹言的初戀；洪堯雖然嘴巴說不擔心扮反派被罵，但還是跟粉絲們求饒說：「不要罵我就好，繼續喜歡我。」
洪堯先是在《延禧攻略》侵犯魏瓔珞姊姊，於《皓鑭傳》又因為權勢利益拋棄了初戀情人李皓鑭（吳謹言飾），還娶了她妹妹李岫玉（李春嬡飾），婚後家暴妻子，前世今生都是渣男代表。洪堯不諱言表示公子蛟這個角色對他來說是比較有壓力的，除了性格很多面之外，加上心思縝密又有野心：「這個角色（公子蛟）可以說是我演過所有角色裡面，最難駕馭的一個角色。」
而在《延禧攻略》中備受觀眾喜愛的忠僕明玉（姜梓新飾），在新劇《皓鑭傳》中依舊守護著吳謹言，本次挑戰宮裡最高明的醫師殷小春，擔任李皓鑭最佳後援部隊。此外，還有高貴妃（譚卓飾）、舒妃（李春嬡飾）、袁春望（王茂蕾飾）、愉妃（練練飾）、魏瓔珞早期好姊妹吉祥（張譯兮飾）以及後期忠僕小全子（鄭龍飾）等演員群加入演出，宛如延禧同學會。
♦《皓鑭傳》由吳謹言、聶遠、姜梓新、譚卓等超過17位以上
