《麻醉風暴2》中黃健瑋演的蕭政勳與李國毅飾演「熊崽」同為醫院創傷小組治療醫生；因彼此個性差異，在組內有許多情緒與衝突。而李國毅劇中一下是手術超群的年輕外科醫生，一下又是地下饒舌歌手，演出吃重。因醫院現場較開放，許多「國粉」聞風去探班，情況多到讓經紀公司得出聲盼粉絲收斂，以免影響李國毅的演出，他也在臉書說「我好累我不知道要說什麼！」。在醫院拍了近2個月，常是一身藍診療服的他說「還在享受這過程」，也形容「所有人再辛苦，都像為自己的孩子般不計較自己的辛勞，讓自己覺得不努力不行」。
李國毅開拍前在醫院跟著見習2個月「急診室內看很多車禍骨頭出來的、支離破碎的東西都有，一開始回家常吃不下，不過一陣子也得習慣」｡他形容「當醫生還有在怕這個的嗎？」｡而開拍後進到真正手術室的感覺他說「是個太陌生的空間，這輩子從沒看過」。且醫院的副院長都親臨指導「手術過程」，李國毅說「就是要拍出很踏實、很確定的感覺」。
莊凱勛劇中演出掌握錢與權的民代「萬大器」；與孟耿如飾演的記者「Zoe」等人有精采對手戲。孟耿如說「因記者身份關係，幾乎每個人都會搭到戲」。她形容「跟國毅合作過，兩人很鬆、很自然，連吻戲都不用預備」；與吳慷仁則是「諜對諜關係，有點交換條件」，但吳拍攝氣場強大，兩人拍攝前讓她形容「希望能逃一天是一天」，還說「有夠緊張，一度失眠，最後還是長了顆痘子在臉上，拍完才消掉」。
