《50次初吻》描述因事故後遺症而導致每天都會失憶的瑠衣（長澤雅美 飾），和對她一見鍾情的旅遊規劃師大輔（山田孝之 飾），兩人之間如命運般的愛情故事。兩人2007年曾一起共演了電影《等待，是為了和妳相遇》，2017年在仿紀錄片電視劇《山田孝之的坎城影展》中，長澤雅美擔任了旁白角色，這次透過《50次初吻》再度正式合作。
提到10年前對山田的印象，長澤雅美表示：「山田孝之給人一種對作品相當專注的『孤高者』的印象。當時在那部作品中，我們飾演青梅竹馬，我很積極地跟他聊天，似乎有稍微縮短彼此距離。」
山田孝之對再度合作則說：「我們這次才有機會好好溝通聊天，長澤雅美是很難以言語來形容的人，硬要說的話她是個非常聰明靈敏的人，她總能很迅速整理說過的話，讓步時的方式也很特別。」
《50次初吻》有大量吻戲，山田孝之、長澤雅美及導演皆認為在鳳梨田的那場吻戲，最令人感到不好意思，那場戲是大輔回頭對瑠衣說「注入元氣」後接著親吻她，當時風很大很難收音，所以山田孝之大概說了至少10次。
